溴结构域和末端（BET）结构域的蛋白质是表观遗传读取器，通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白以调节基因转录。与BRD2，BRD3，BRD4和BRDT的第一（BD1）和第二（BD2）和第二个（BD2）溴结构域结合的双溴二域抑制剂（DBBI）在单疗法癌症试验中表现出适度的临床活性。血液中血小板的数量减少（血小板减少症）以及胃肠道毒性的症状是某些类型的DBBI1,2,3,4,5的剂量限制不良事件。鉴于在小鼠中BRD4的遗传沉默后观察到类似的血液学和胃肠道缺陷6，血小板和胃肠道毒性可能代表与BET抑制相关的靶向活动。已经报道了BET家族蛋白中的两个单独的溴结构域可能具有不同的功能7,8,9和药理学抑制一个或两个溴结构域后不同的细胞表型10,11111111111111111，这表明与DBBI相比，选择性靶向一个溴化域之一可能导致不同的功效和耐受性。对单个领域有选择性的可用化合物缺乏足够的效力和体内功效和耐受性评估所需的药代动力学特性10,11,12,13。在这里，我们开展了一项药物化学运动，导致ABBV-744发现了ABBV-744，这是一种具有类似药物的BET家族蛋白BD2域的高度有效和选择性抑制剂。与DBBI诱导的广泛细胞生长抑制作用相反，ABBV-744的抗增殖活性在很大程度上是但不仅限于急性骨髓性白血病的细胞系和表达全长雄激素受体（AR）的细胞系。ABBV-744在前列腺癌异种移植物中保留了鲁棒活性， 与DBBI ABBV-07514相比，血小板和胃肠道毒性较少。RNA表达和染色质免疫沉淀的分析随后进行了测序，表明ABBV-744从含有AR的超级增强剂中移位BRD4并抑制AR依赖性转录，与ABBV-075相比，对全球转录的影响较小。这些结果强调了选择性靶向BET家族蛋白BD2结构域用于癌症治疗的潜在价值。
